FGFRs是受体酪氨酸激酶RTKs超家族的成员，通过与配体FGFs结合并激活下游信号通路参与多种生物学过程的调控，如器官发育、血管生新生、细胞增殖、迁移、抗凋亡等。肿瘤中往往发现FGFR信号通路的激活，其中FGFR基因扩增、错义突变、染色体转座是导致该通路改变的常见机制，靶向FGFRs的靶向药研发已成为目前业界的研究重点。本文将对FGFR的结构、突变类型以及靶向药的研发进展进行回顾和总结。
01 FGFR的结构与下游信号
成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）是一类跨膜酪氨酸激酶受体（receptor tyrosinekinase，RTK）。FGFR家族包括5个蛋白，分别为FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4、FGFRL1，其中FGFRL1无蛋白酪氨酸激酶区域，是最新发现的第5号FGFR。FGFRs在成人体内起着重要的生理功能，包括器官发育、血管生新生、细胞增殖、迁移、抗凋亡等。
FGFRs由细胞外部分、跨膜区、胞内结构域组成。胞外区域是由3个免疫球样的区域构成（Ig-Ⅰ、Ig-Ⅱ、Ig-Ⅲ）。Ig-Ⅰ决定FGFs结合FGFRs的亲和力，Ig-Ⅱ决定FGFs的结合位点，Ig-Ⅱ决定FGFs结合的特异性。另外，FGFRs的胞外区域还包含结合HSPG、接触FGFRs、黏附分子等蛋白与细胞外基质的区域。而胞内区域包含结合信号分子，如PKC、FRS2α。与大多数RTK一样，FGFRs的酪氨酸激酶区域具有催化活性，能募集特异性分子来激活下游的信号通路。
FGFRs的配体为成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors，FGFs）。是由垂体和下丘脑分泌的一种多肽类物质，目前已发现的FGFs有23个（FGF1－FGF23），不同的FGFs之间具有一定的氨基酸同源性。大部分FGFs包含硫酸肝素蛋白多糖（heparin sulfate proteoglycan，HSPG）结合区。FGFs和FGFRs结合时依赖于细胞表面的核心结合位点HSPG，FGFs与HSPG结合既保护了FGFs不被降解，同时也参与到形成FGFs/FGFRs复合体的过程当中。
FGFs与FGFRs结合形成二聚体并结合HSPGs之后，FGFRs的胞内激酶区磷酸化从而激活FGFRs的激酶活性。FGFRs胞内部分通过激活磷脂酶Cγ（phospholipase Cγ，PLCγ）和成纤维生长因子受体底物2（fibroblast growth factor receptor substrate2，FRS2）等蛋白来激活下游信号通路，如PLCγ路径、RAS/Raf/MEK/ERK路径、JAK/STAT途径等信号途径。上述信号通路的激活最终促进细胞增殖、生长和分化、迁移和侵袭、血管生成及上皮－间质转化（EMT）。
FGFs/FGFRs的下游信号通路在细胞增殖、分化、血管生成、损伤修复中发挥着重要的作用。FGF1和FGF2则与血管内皮生长因子（VEGF）以及血小板源生长因子（PDGF）协同作用，促进血管生成。FGFs和FGFRs在许多上皮和间质来源的细胞核组织中都有表达，并且在胚胎发育期参与不同器官的生长、分化及血管生成。成年以后，FGF/FGFR在炎性反应以及组织修复中血管生成和成熟的过程中发挥重要的作用。
02 FGFRs在不同肿瘤中的突变
FGFRs的高表达、突变等导致其下游信号通路异常激活，与多种疾病的发生发展密切相关，如肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、慢性粒细胞白血病、胆管癌、脑胶质母细胞瘤、软骨肉瘤、脂肪瘤病、膀胱癌等肿瘤。在非肿瘤疾病中，骨骼疾病如颅缝早闭综合征、Kallman综合征、骨质疏松发育不良、软骨发育不良，以及性腺发育不全、儿童Blaschko线色素减退斑、关节炎等疾病也与FGFRs信号通路的激活有关。在肿瘤中，FGFRs会发生以下三种类型的变异：
FGFRs基因扩增
FGFRs信号通路失调的最常见原因是基因扩增。
FGFRs突变
FGFR1/2/3/4等基因在多种肿瘤中检测到基因突变，这些基因突变在各个结构域均有发生，从突变位点上来看并没有表现出热点区域，如下图所示。部分突变会引起FGFRs蛋白功能的异常激活。
FGFR基因融合
基因融合可参与多种肿瘤的发生，如慢性粒细胞白血病中的BCR-ABL、前列腺癌中的TMPRSS2-ETS、肺腺癌中的EML4-ALK等。FGFR同样可以与多种基因发生融合，如下图所示，但发生融合的主要是FGFR1/2/3三个蛋白，FGFR4融合较少。FGFR1的融合通常发生在N端，FGFR2/3的融合通常发生在C端。
2015年，一篇论文对4853个包含各个癌种的病人进行了二代测序并进行研究，结果显示，在这些病人当中有约7%发生了FGFR基因异常，其中FGFR1占比最高，为49%，其次为FGFR3和FGFR2，而FGFR4占比最低：
具体到不同的瘤种而言，尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌等癌种FGFRs异常频率较高。几乎每个癌种中FGFRs的基因扩增都占有相当大的比例，此外，不同的基因在不同癌种中也分布不均，如乳腺癌中主要发生的是FGFR1基因扩增，子宫内膜癌、胆管癌中发生变异的主要是FGFR2：
03 FGFR靶向治疗
FGFRs抑制剂药物为近年来药物研究的热点之一。根据作用机制的不同，其抑制剂可分为以下两种类型：一类是通过靶向膜内酪氨酸激酶域，抑制FGFR的催化活性或酪氨酸自磷酸化，该类抑制剂均为小分子化合物；另一类是靶向FGFR膜外免疫球蛋白域，与FGFs竞争性结合FGFR膜外区，阻断FGF-FGFR结合和通路激活，该类抑制剂有小分子化合物、短肽及抗体。
根据选择性的不同，FGFRs靶向药可分为（1）FGFR1/2/3选择性抑制剂，（2）FGFR4选择性抑制剂，（3）可以抑制FGFR1/2/3/4的pan FGFR抑制剂，以及（4）除了抑制FGFRs之外，还对其它激酶有抑制效果的多激酶抑制剂，如下图所示。一般来讲，IC50值在个位数nM级别的抑制剂才有开发价值，几十nM甚至更高的IC50值基本上就没有什么意义了。
为什么上面的分类中，FGFR1/2/3要和FGFR4单独分成两类呢？我想这可能与FGFRs四个蛋白的同源性有关。FGFR4与FGFR1/2/3在激酶结构域中的一个关键位点C552有所差异，而FGFR1/2/3在该位点上的氨基酸均为Y。如果某个小分子抑制剂是靶向激酶结构域的话，那么很有可能因为这个位点的差异而导致选择性的不同。事实上，C552位点也正是目前大多数FGFR4特异性抑制剂设计的出发点。
下图对Receptor tyrosine kinase（RTK）superfamily成员的同源性进行了总结，我们可以看出，FGFR1/2/3与FGFR4的同源性还是有点差距的，此外FGFRs与RET、KIT、VEGF2等蛋白同属一个FGFR group，这也解释了多激酶抑制剂的合理性。
目前全球范围内仅有Erdafitinib（厄达替尼）与pemigatinib两款FGFRs靶向药获批上市：
Erdafitinib（厄达替尼）
厄达替尼是一种多激酶抑制剂，可与FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4结合并抑制酶的活性，还能够与RET、CSF1R、PDGFRA、PDGFRB、FLT4、KIT和VEGFR2等结合，于2019年4月12日在美国获批上市，用于治疗铂类化疗期间或化疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌。在Ⅱ期临床研究中，32%接受治疗的患者肿瘤组织部分缩小，其中2%完全消退，受试者包括之前使用抗PD-L1/PD-1药物治疗无效的患者。这是FDA批准的首款针对FGFR基因突变的转移性膀胱癌的靶向疗法。
厄达替尼于2008年6月由Astex公司与杨森制药公司共同发现，之后Astex公司与杨森制药公司签署协议，授权杨森生物技术公司在FGFR研究项目所发现的有开发前景的抑制药进行全球许可开发和商业化。2018年3月，FDA授予厄达替尼用于治疗尿路上皮癌的突破性疗法认定。2018年9月18日杨森向FDA提交新药申请，并于2019年4月获加速批准上市，片剂的商品名为Balversa。
pemigatinib
Pemigatinib由Incyte公司研发，信达生物拥有其在大中华区的开发和商业化权益。2020年4月17日，FDA通过加速审批程序批准pemigatinib用于成人治疗先前经过治疗但效果不佳的晚期FGFR2基因融合型胆管癌（cholangiocarcinoma）。我们上面已经提到过，胆管癌中的FGFRs基因突变主要是FGFR2，因此这次批准针对的是分子分型为FGFR2融合的胆管癌，但实际上pemigatinib对FGFR1、2和3均有抑制作用。此外，pemigatinib是FDA批准的首个针对胆管癌的靶向治疗药物，此前胆管癌的标准初始治疗方案是采用化疗药物进行联合治疗。
在研产品
除了上述两款已上市药物之外，还有众多药物处在临床研究阶段。在clinicaltrials.gov以FGFR为关键字进行查询共能找到139条结果，可见热度确实很高。其中已经有几款药物进入了Ⅲ期阶段，希望在不远的未来能够听到它们上市的消息。
国内药企方面，可能诺诚健华的ICP-192与和记黄埔的HMPL-453是进展最快的FGFR2抑制剂，ICP-192在2020年7月3日刚刚完成II期临床试验的首个患者入组，该临床研究由东方医院李进教授领衔，和记黄埔的HMPL-453也已于2017年就开始进行。除了诺诚健华与和记黄埔之外，国内还有数家药企布局FGFR产品管线：
加上没有进入临床的研发管线，国内FGFR抑制剂管线拥挤程度实际上已经十分不堪，还想要入局的研发负责人或投资人千万要慎重。